新生儿高胆红素血症的诊断和治疗

　　一、非溶血性高胆红素血症的诊断

　　测定血清胆红素水平是诊断新生儿高胆红素血症的重要指标。在生后的最初4-5天，大多数新生儿都有一个血清胆红素上升的高峰时期，从出生时脐血胆红素26μmol/L (1.5mg/dl)至生后4-5天的102-205μmol/L (6-12mg/dl)。****************************************。****胆红素>34μmol/L（2mg/dl）可以看到皮肤、巩膜的黄染，新生儿由于毛细血管丰富，胆红素>86-120μmol/L (5-7mg/dl)才出现黄疸。

　　观察和检测新生儿黄疸应每天在适当自然光线下观察裸体的新生儿，在大多数病例可以早期观察到皮肤和巩膜的黄疸。检查者用拇指按压身体较硬部位的皮肤表面，如：前额，胸前，或大腿等，主要是使皮肤变白有助于观察潜在的黄色。

　　利用皮肤反射可以使用经皮测胆红素仪作为在婴儿室评估临床黄疸程度的另一种方法。经皮测胆红素与血清胆红素水平有很好的相关性，标准化的技术和设备可用于对高胆红素血症的筛查。经皮测胆红素仪与血清胆红素的相关性在白种人比非白种人更好。

　　临床观察和经皮测胆红素都证实足月儿皮肤黄疸从面部开始向下进展，在胆红素水平6-8mg/dl时可以观察到巩膜和面部的黄疸，137-171μmol/L (8-10mg/dl)时肩部和躯干出现黄疸，下肢有明显的黄疸为171-205μmol/L (10-12 mg/dl)水平。看到全身黄疸估计血清胆红素在205-256μmol/L (12-15mg/dl)水平。虽然这仅仅是最粗略的评估，用于每天新生儿黄疸的观察，常常能够及时发现和认识进展中的高胆红素血症。有利于早期发现，诊断并给与干预和追踪。在生后第一天观察到异常的黄疸，需要及时评估和追踪。在生后第3-4天或在出院时，表现轻微的黄疸，其程度为胆红素平均水平的足月新生儿，一般情况良好，可以不干预。但有必要教给家长如何观察新生儿黄疸。

　　除了需要实验室测定总胆红素和直接胆红素(结合胆红素)外, 临床上对高胆红素血症应做出全面的检查，包括腹部触诊，回顾母亲和新生儿的血型不合的病史和实验室依据，抗体的滴度和Coomb试验的结果以及新生儿的家族史、兄弟姐妹或亲属在儿童时期的黄疸病史。

　　二、新生儿溶血病的诊断

　　1． Rh血型不合的溶血

　　Rh同族免疫性溶血是重症高胆红素血症的病因之一，也是足月儿核黄疸的常见病因。北美妇女中16%是Rh阴性，大多数D抗原阴性。在我国Rh溶血相对少见。在分娩第一个Rh阳性的新生儿因胎盘出血，母亲曾有Rh阳性胎儿流产时，Rh阴性母亲接受了小量的Rh阳性胎儿细胞的输血。当这些Rh阳性细胞进入Rh阴性的母亲循环后，母亲的免疫系统对外来的Rh阳性红细胞抗原产生抗体。后者暴露于Rh阳性胎儿细胞，在以后的任何一次Rh阳性胎儿的妊娠中，或在同一次妊娠有胎儿细胞经过胎盘时，都增加了母亲抗其胎儿抗体IgG的滴度,母亲抗Rh阳性的IgG抗体再经过胎盘到胎儿，破坏Rh阳性胎儿的红细胞。由于母亲抗体增加，胎儿红细胞一旦成为抗原被循环中的抗体识别就在血管内外被破坏和溶解。第二次妊娠胎儿会进一步溶血和产生宫内高胆红素血症。严重的病例，宫内贫血严重以至于造成高心输出量的心衰，全身水肿，水肿的胎儿可以从超声观察到。

　　可以用测量Rh的抗体滴度来监测Rh阴性母亲的妊娠经过，超声监测可探及肝脾肿大和周围水肿，并可用经腹壁羊水穿刺检测胆红素在羊水中的存在。羊水中胆红素的增加，特别是结合超声证实肝脾肿大或水肿，提示预后危重，需要在超声引导下经腹壁输注红细胞，如果胎儿接近足月应尽快结束妊娠。

　　2．ABO血型不合的溶血

　　ABO溶血病比Rh溶血病更为常见，但经过良好。几乎所有的病例，母亲血型是O型，新生儿的血型是A型或B型。母亲抗A或抗B的IgG，在孕晚期或分娩时被动地输送到婴儿。随着脾脏对抗原抗体复合物识别和排斥，胎儿早期快速的溶血。因为胎儿每百个红细胞仅有近7500-8000A或B抗原附着点（相比****15000-20000）。抗体对胎儿细胞不易粘附，且不被完全破坏。抗原抗体在胎儿细胞上的附着点数量较少，可使直接Coomb试验弱阳性或甚至阴性。虽然有25%的孕妇有潜在的ABO血型不合，只有少数（10-15%）新生儿有Coomb试验阳性。在尚无阳性抗体结果时，不能证实新生儿溶血的诊断。因为不是所有的ABO血型不合都会导致新生儿溶血，确定诊断必须有直接或间接Coombs试验或抗体释放试验的阳性结果。

　　总之，所有母亲在产前和住院分娩前应做ABO血型和Rh血型的检查，如果母亲Rh性阴性，还应测定Rh抗体的滴度，以决定产时的经过及产时、产后的紧急处理。假如母亲的血型是O型或是Rh阴性，新生儿应该检查ABO血型和Rh血型；血型不合者，应进行抗体的筛查，除抗人球蛋白直接试验（Coombs）外，血清中游离抗体测定试验阳性表明新生儿体内已有存在抗体，并不一定致敏，不能作为诊断依据，而抗体释放试验证实新生儿红细胞已经致敏，诊断成立。

　　怀疑高胆红素的原因是新生儿溶血，除了血清胆红素测定外，还应检查血色素、红细胞压积、网织红细胞计数、红细胞形态。对于高度怀疑Rh溶血的病例，生后立即做脐血标本血色素、红细胞压积和胆红素的测定。对可疑ABO溶血的病例，不一定要做脐血的检查，因为ABO溶血很少引起出生时明显的黄疸和贫血。

　　三、高胆红素血症的预测

　　临床上可以用首次出现黄疸的日龄和随后血清胆红素增加的速度，推测可能的临床经过和高胆红素血症的程度及以后胆红素是否消退延迟。例如，对于非溶血性高胆红素血症的正常新生儿胆红素上升的最大速度为85μmol/L.d (5mg/dl.d)，或3.24μmol/L.h (0.2mg/dl.h)。生后第一天肉眼可见的黄疸或生后的48小时内胆红素水平≥171μmol/L (10mg/dl)，胆红素增加的速度超过正常范围，就有可能潜在着某些病理的因素。评估胆红素的增长速度，可以估计在下一个12-24小时胆红素可能的水平。大多数病例，如果新生儿在第一个24小时内观察黄疸明显，测定血清间接胆红素水平≥103μmol/L(6mg/dl)，且胆红素的增长速度超过3.24μmol/L.h (0.2mg/dl.h),应每8小时重复测定,直到胆红素水平稳定或达到干预标准给予治疗。在这段时间中，如果不能肯定为生理性黄疸，临床上可根据最初胆红素水平及增长情况，做进一步的实验室检查并对潜在病因进行分析诊断。

　　呼气末一氧化碳（end-tidal CO corrected for ambient CO ETCOc）是监测内源性CO产生的很好的指标。从衰老的红细胞和血红素蛋白产生的血红素，经血红素氧化酶将血红素转化成胆绿素的过程中释放CO，每代谢一个克分子的亚铁血红素就会产生等克分子数的CO。在临床上对严重高胆红素血症的新生儿，监测内源性CO的生成可以更直观的预测血清胆红素的生成。

　　另外，由于各种原因造成梗阻性肝脏疾病在新生儿期也可以出现高胆红素血症。诊断需要测定总胆红素和直接胆红素。直接胆红素高于17.1-26μmol/L(1.0-1.5mg/dl)，尤其是在生后的几天或几周里，直接胆红素持续增加，应该怀疑并需要鉴别诊断。原则上讲，所有新生儿胆红素测定应该包括总胆红素和直接胆红素。快速微量血只能测定总胆红素，适用于追踪，若有条件也应测定直接胆红素。

　　四、高胆红素血症的管理

　　（一）新生儿溶血的管理

　　新生儿溶血症可以作为严重的新生儿高胆红素血症管理模式。

　　1．出生前，产前对母亲进行血型筛查，母亲Rh阴性的病例应在产前通知儿科医生。

　　2．出生时，应送检脐血血样，尽快测定血清胆红素、血色素、红细胞压积和网织红细胞。溶血者的特点是出现大量的有核红细胞。被称为骨髓成红细胞增多症的胎儿。这些有核红细胞的出现，反应了骨髓极度活跃和髓外造血增加试图使胎儿红细胞的增长速度与被抗体破坏红细胞的速度相同。

　　3．出生后新生儿有水肿、严重贫血和心衰者需要进行紧急处理，用红细胞替代性输血，利尿，抗心衰和通气支持。少数严重病例，出生时正常，但生后伴随进行性贫血和高胆红素血症，未经治疗者，血色素可下降> 1g/dl.d至严重贫血。血清胆红素从脐血的86-171μmol/L (5-10mg/dl)到极高的未结合胆红素水平，增加的速度>17.1μmol/L.h (1mg/dl.h)。用浓缩的红细胞尽快纠正血色素，如果初生时血色素≤10g/dl，输血量可为25-50ml/kg的浓缩红细胞，估计纠正新生儿血色素11-13g/dl，注意输血速度。另外，如果脐血胆红素>86μmol/L(5mg/dl)，或生后胆红素增长率≥17.1μmol/L.h (1mg/dl.h)，尽快用双倍量全血换血。

　　4．ABO血型不合在出生时很少有严重的黄疸或贫血。但在生后最初几天如果胆红素速度增加过快，如增加的速度>17.1μmol/L.h (1mg/dl.h)，或有明显的贫血（血色素<10g/dl），以及生后24小时内血清胆红素水平达到256-342μmol/L (15-20 mg/dl)，间接胆红素已经超过256μmol/L(15mg/dl)，在超过20 mg/dl以前也应准备换血。一般情况下，早期血清胆红素快速增长至256-342μmol/L(15-20mg/dl)或稍高，在生后的第二天稳定在256-342μmol/L(15-20 mg/dl)。这些病例，可以交叉配血准备换血，但除非有溶血性贫血或血清胆红素超过20 mg/dl，否则不需要换血。

　　作为一般的常规，任何新生儿由于任何原因未结合胆红素水平在342-428μmol/L (20-25 mg/dl)，如果对光疗没有反应应考虑换血。在此范围内持续高胆红素血症对新生儿存在潜在的神经系统损害。由于脑干传导时间明显的改变，使新生儿喂养行为和对外界的反应发生了变化，在此黄疸水平偶尔也有核黄疸的病例。未结合胆红素水平持续在428μmol/L (25 mg/dl),血管外胆红素的量可以是总胆红素储备的30-50%。在428μmol/L (25mg/dl)进行2倍换血后，很快将血清胆红素减少到205-222μmol/L (12-13 mg/dl)，之后很快反弹回274-291μmol/L (16-17 mg/dl)。如果高胆红素的原因没有解决，或胆红素不能被排除，血清胆红素水平可以在几小时内再增加到换血前的水平，这样就必须进行第二次换血。

　　5．血型的选择。Rh血型不合采用Rh血型与母亲同型，ABO血型与新生儿同型血。在Rh（抗D）溶血病无Rh阴性血时，也可用无抗D（IgG）的Rh阳性血。换血前应积极进行光疗及采用其他辅助治疗。

　　ABO血型不合换血时，最好采用AB型血浆和O型红细胞混合血，也可选用O型血或与新生儿同型血。

　　6．根据换血后胆红素增长率，每隔4小时进行胆红素监测，不应少于8-12小时。换血后初期，血清胆红素降低的程度接近换血前的50%。但血管外的胆红素很快与血浆保持平衡，并引起短时的胆红素反弹，使血浆胆红素水平又增加30%。例如，最初的胆红素水平是342μmol/L (20mg/dl)，换血后降低到171μmol/L (10mg/dl)，1小时内胆红素反弹至222μmol/L (13mg/dl)。这个增长率可对换血后12-24小时内胆红素水平进行评估。如果连续测定胆红素2-3次，持续增长率>8.6μmol/L.h (0.5mg/dl.h)超过10-12小时，在胆红素达到342μmol/L (20mg/dl)以前，应重新换血。如果出生后进行性贫血，且血色素降低到<10g/dl，也还需要进行第二次换血。生后第一天以后，血清胆红素增长率<8.5μmol/L.h (0.5mg/dl.h)，且血色素稳定，应对新生儿进行严密观察和监测胆红素，如果未结合胆红素水平达到或超过342μmol/L (20mg/dl)，应准备换血。

　　7．利用静脉注射丙种球蛋白（IVIG）的免疫抑制作用防止新生儿溶血，可用于母亲或胎儿，也可用于发病的新生儿。大剂量IVIG可直接抑制B淋巴细胞增殖，也可促进T抑制细胞（Ts）功能，间接抑制B淋巴细胞，从而抑制抗体生成。大剂量IVIG可竞争胎盘滋养层细胞表面Fc受体，阻止母亲抗体经胎盘进入胎儿。并与胎儿单核-巨嗜细胞上的Fc受体结合起到封闭作用，阻止胎儿红细胞被破坏。对严重致敏的孕妇用IVIG400mg/(kg.d)，4-5天为一疗程，每2-3周重复一疗程至分娩。胎儿用IVIG，在B超引导下，经羊膜腔行胎儿脐静脉穿刺将IVIG直接注入胎儿体内（200-480mg/kg），用后可阻止溶血，无需宫内换血。新生儿用IVIG可减少换血的需要，在重症溶血病的早期，用量为1000mg/（kg.d）,4-6小时静脉滴入或400mg/（kg.d），连用3天。IVIG不能降低已存在的胆红素水平，应与光疗同时进行。

　　有幸的是，对Rh溶血的广泛筛查和抗Rh免疫球蛋白的使用，在妊娠晚期和分娩后已经减少了新生儿Rh溶血病的发生。要保持治疗的成功必须进行连续的筛查和免疫治疗。

　　（二） 光疗

　　光疗是高胆红素血症最常用的治疗方法。光疗的机制，曾经认为是胆红素的降解和降解产物成为小分子后排出。现在发现光疗可形成诱导结构和未结合胆红素结构异构体。这些胆红素异构体的形成比原有的化合物更容易水解，而不易进入中枢神经系统。比未结合胆红素的原形更快地通过肝脏并经胆汁和尿液排泄。理想的光谱是400-500nm(血清胆红素的最高吸收波长460-465 nm)。

　　目前光转化和排泄过程的研究指出，光异构体经过新生儿肝脏的排泄是有限的，另外，体外试验发现，转变后的异构体在黑暗中可以逆转，一旦胆红素的异构体到达胆囊和肠道，因为它不再暴露在光疗下，就可以经肝肠循环重新转变成未结合胆红素的原形。相反,在血浆中的胆红素是稳定的,与其光氧化产物保持着平衡。在复杂转化过程中,胆红素产生、重吸收和排泄的速度达到平衡，表现为光疗对血清胆红素降低的反应缓慢。

　　光疗的优越性，并没有明显的降低血清胆红素，而是使循环中10-20%胆红素转化为水解的异构体，使其比原有亲脂性的胆红素IX-α不易通过血脑屏障。高危新生儿早期使用光疗后，经循环中胆红素的光转化，可使这些新生儿减少低胆红素水平的核黄疸的发生。胆红素的光转化可以对胆红素脑病起到保护作用，但这种保护机制尚未被证实。